Sürekli Akışta Güvenli ve Verimli Diels-Alder Sikloadisyon Reaksiyonları

Giriş

Modern akış kimyası yöntemleri, ilaç keşif programları için yeni kimyasal alanlar sunar: Yeni bileşikler, özel yüksek sıcaklık/yüksek basınç (yüksek T/p) reaktörlerinde sentezlenebilirken, reaksiyon süreleri dramatik bir şekilde kısaltılabilir.

Son teknoloji: Termal elektrosiklik halka açılma reaksiyonları geleneksel olarak yüksek sıcaklıklar ve uzun süreli ısıtma gerektirir.3 Etkili ısı transferi ve parametrelerin hassas kontrolü sayesinde, yüksek T/p sürekli akış teknolojisinin uygulanması, bu reaksiyonların, toplu veya mikrodalga yöntemlerine kıyasla önemli ölçüde daha kısa reaksiyon süreleriyle gerçekleşmesini sağlar.

Tsoung ve çalışma arkadaşları, Phoenix Flow Reactor™’nin avantajlarını kullanarak, in-house modifiye edilmiş bir otomatik sistemin parçası olarak Gould-Jacobs reaksiyonları için yeni bir yaklaşımı yayınlarında tanımladılar.

Bu uygulama notunda, bu cihazla elde ettikleri yeni başarıları sunuyoruz: İlk olarak, yüksek reaktif dienler (ortho-kinodimetanlar), benzociklobütanların ve ilgili siklik grupların termal elektrosiklik halka açılmasiyle in situ olarak üretildi, ardından benzoizoindoller, benzociklobütanlar ve diğer üçlü halkalı, biyolojik olarak aktif heterosiklik fragmentler, Diels-Alder sikloadisyon (DA) reaksiyonlarında sentezlendi, bu reaksiyonlar yüksek T/p sürekli akış teknolojisi kullanılarak kısa kalıcılık süreleri (< 4 dakika) içinde gerçekleştirildi (Şematik 1).

Şema 1. Orto-kinodimetanların moleküller arası ve molekül içi Diels-Alder siklokatılma reaksiyonları

Cihazlar

Phoenix Flow Reactor™ 450 °C’ye kadar reaksiyonları gerçekleştirebilmek üzere tasarlanmıştır. Basınç aralığı, bir geri basınç regülatörü uygulanarak 200 bar’a kadar çıkabilir.
Phoenix Flow Reactor™ (5, 2 mL paslanmaz çelik bobin reaktörü) aşağıdaki bileşenlerle takviye edilmiştir (Şekil 1.):
– Bir çözücü deposu (1),
– Bir otomatik örnek işlemcisi (2),
– Bir HPLC pompası (3, reaktantların sürekli akışını sağlamak için),
– 10 portlu bir enjeksiyon valfi ve bir çift 5 mL paslanmaz çelik döngü (4),
– Bir geri basınç regülatörü (6, organik çözücülerin kaynama noktalarının üzerinde bile sıvı fazda tutulmasını sağlamak için) ve
– Bir fraksiyon toplama cihazı (7).

**Risk değerlendirmesi ve tehlikeler:**
– Sistemi, çözücü buharlarının solunmasını önlemek için her zaman iyi havalandırılan bir baca altında kullanın.
– Yüksek basınç veya sıcaklıkta açmayın; aşırı ısınmış veya basınçlı çözücüler yaralanmalara yol açabilir.
– Isıtılmış parçalarla temastan kaçının.

Deney

3’ün sentezi (moleküller arası DA):

13a-fenil-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[3,2-a]isoquinoline-13-karbonitril (3):
1-benzosiklobütan-karbonitril (1, 19.0 mg, 0.15 mmol) ve 3,4-dihidroizoquinolin (2, 2.0 eşdeğer, 39 mg, 0.30 mmol) 750 µL tetrahydrofuran (THF) içinde çözülmüştür. Phoenix Flow Reactor™ 120 bar basınç, 300 °C sıcaklık ve 4.0 mL/dakika akış hızıyla ayarlanmıştır. Sistem kararlı duruma geldikten sonra, karışım reaktöre enjekte edilmiştir. Çıkan ham reaksiyon karışımı toplanmış, konsantre edilmiş ve kolonu kromatografisi ile saflaştırılmıştır. Ürün 3, 1.3:1 cis/trans oranında, 1H NMR analizine göre doğrulanarak %85 verimle (33 mg, 0.13 mmol) elde edilmiştir. Dikloro metan/dietil eter ile kristallendirilerek cis ürün elde edilmiştir.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 – 7.15 (m, 8H), 4.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.03 – 3.92 (m, 1H), 3.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.32 (ddd, J = 17.3, 12.2, 5.2 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 10.9, 5.2, 2.4 Hz, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 136.1, 134.8, 133.4, 129.3, 129.3, 128.4, 128.4, 127.2, 127.1, 126.8, 126.6, 125.3, 119.1, 61.3, 57.7, 50.3, 39.3, 29.3.

HRMS (ESI/TOF-Q) m/z: [M+H]+ calcd for C18H17N2: 261.1386; found: 261.1393.

5’in Sentezi (intramoleküler DA):

**2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e]izoindol-1-on (5):**
N-metil-N-(prop-2-in-1-il)bikiklo[4.2.0]okta-1,3,5-triyen-7-karboksamidi (4) (30 mg, 0.15 mmol) 3.0 mL THF içinde çözülmüştür. Ardından, Phoenix Flow Reactor™ üzerinde 100 bar, 300 °C sıcaklık ve 4.0 mL/dakika akış hızı ayarlanmıştır. Sistem kararlı duruma geldikten sonra, karışım 2 mL’lik paslanmaz çelik reaktöre enjekte edilmiştir. Ham reaksiyon karışımı toplanmış, konsantre edilmiş ve preparatif HPLC (15-45% NH4OAc/ACN yöntemi) ile saflaştırılmıştır. Ürün %79 verimle (24 mg, 0.12 mmol) elde edilmiştir.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 – 7.13 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 8.2 Hz, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.9, 149.9, 134.4, 129.2, 129.2, 127.7, 127.5, 126.9, 123.6, 54.0, 29.0, 27.9, 22.9.
HRMS (ESI/TOF-Q) m/z: [M+Na]+ hesaplanan C13H13NNaO için: 222.0889; bulunan: 222.0896.

Sonuçlar ve Tartışma

Farklı imin dienofillerinin 1-benzosiklobütan-karbonitril (1) ile intermoleküler Diels-Alder sikloekleksiyonları, Phoenix Flow Reactor™ kullanılarak 300 °C ve 120 bar koşullarında incelenmiştir. Reaksiyonlar regiospesifikti (cis/trans oranları, ham reaksiyon karışımının 1H NMR spektroskopik analiziyle belirlenmiştir) ve tüm durumlarda yalnızca 30 saniyede tam dönüşüm elde edilebilmiştir. (Karşılaştırmak gerekirse, batch ve mikrodalga işlemleri sırasıyla 6 saatte (%7 dönüşüm) ve 1 saatte (tam dönüşüm) 180 °C’de gerçekleştirilmiştir). Test edilen intramoleküler reaksiyonlarda, olefinler ve alkinler yalnızca cis ürünlerini yüksek verimle (ürün 5 için %79) vermiştir. Siloksi bileşenleriyle yapılan reaksiyonlar da test edilerek alkil silyl eter ve vinil silyl eter elde edilmiştir. Aldehitler ve nitriller de Diels-Alder reaksiyonuna katılarak orta derecede verimle sonuçlanmıştır. 1,2-disübstitüe alkenlerde, ürünün her iki diastereomerinin oluşumu gözlemlenmiştir. Benzoizoindolin benzeri ürünlerin sentezinde, başlangıç bileşiklerinin dimerizasyonunu engellemek için daha seyrek (0.05 M) koşullar gerekmektedir. Dihidrobenzo(tiyofen)-2,2-dioksitler ve benzoizotiyazolin-2,2-dioksitler, SO2’nin termal cheletropik ekstrüzyonu ile orto-kinodimetanların öncülleri olarak kullanılabilir. Ayrıca, olefinler ve alkinlerle yapılan intramoleküler Diels-Alder reaksiyonlarında test edilmiştir: Beklenen ürünler iyi verimle elde edilmiştir, ancak reaksiyonlar daha uzun ikamet süreleri (4 dakika) gerektirmiştir.

Sonuç

Tsoung ve çalışma arkadaşlarının araştırmalarından seçilen örneklerle, Phoenix Flow Reactor™’ün çeşitli Diels-Alder sikloekleksiyon reaksiyonlarındaki avantajlarını gösterdik. Farklı biyolojik olarak aktif birleşik heterosiklik bileşiklerin sentezi, benzosiklobütanların, benzo(tiyofen)-2,2-dioksitlerin ve benzoizotiyazolin-2,2-dioksitlerin elektroçevrimli halka açılma reaksiyonları ve ardından çeşitli dienofillerle yapılan DA reaksiyonları ile başarıyla gerçekleştirilmiştir. Yüksek sıcaklık/basınç (T/p) akış metodolojisinin uygulanması, 4 dakikadan daha kısa bir sürede tam dönüşüm sağlanmasını güvenli ve güvenilir bir süreçle mümkün kılmıştır.

Kaynak: ThalesNano