Phoenix Akış Reaktörü™ ve PhotoCube ile Tamamlanmış Akışta İki Aşamalı Telescoped Fotokatalitik Minisci Reaksiyonu

Giriş

Fotokimya, özellikle iyi belgelenmiş Minisci reaksiyonu, yeni C(sp2)-C(sp3) bağları oluşturmak için özellikle kullanışlı bir yaklaşım sunmaktadır. Ancak, geleneksel batch yöntemleri genellikle uzun reaksiyon süreleri (27-44 saat) gerektirir.1-3 Sürekli akış teknolojisi, reaksiyonun hızlandırılmasını sağlar; ayrıca dikkatli planlama ile birden fazla sentetik adım tek bir süreçte birleştirilebilir, bu da daha yüksek verimlerle sonuçlanır.4

Bu tür avantajları göz önünde bulundurarak, amacımız, lepidinden (4-metilkinolin, Şematik 1) başlayarak N-(asilooksi) ftalimid (NAP) ara ürününün oluşumu ve bir Minisci reaksiyonunun dahil olduğu iki aşamalı bir sentetik sürecin reaksiyon sürelerini kısaltmak ve verimini artırmaktı.

Şema 1. PhotoCube™ ile gerçekleştirilen Teleskopik Minisci reaksiyonu (P1, P2, P4: Şırınga pompaları, P3: MicroHPLC pompası, R1: Phoenix Flow Reactor™, R2: PhotoCube™

Enstrümantasyon

NAP ara ürünü oluşumu için bir Phoenix Flow Reactor™ kullanıldı. Bu cihaz, 450 °C’ye kadar bir dizi reaksiyonu gerçekleştirecek şekilde tasarlanmıştır. Basınç aralığı, bir geri basınç düzenleyici kullanılarak 200 bara kadar uzatılabilir.

Fotokatalitik deneyler, 7 farklı dalga boyunu (365, 395, 457, 500, 523, 595, 623 nm) ve beyaz ışığı aynı anda sunabilen çok fonksiyonlu bir fotoreaktör olan PhotoCube™ ile gerçekleştirildi. Hem batch hem de akış reaksiyonları, aynı reaksiyon odasında, farklı hacimlerdeki şişeler veya FEP/PFA boruları kullanılarak yapılabilir. Reaksiyon odası sıcaklığı 20 ile 80 °C arasında ayarlanabilir. Işık yoğunluğu, her dalga boyu için bağımsız ve/veya aynı anda ayarlanabilir, bu da çok dalga boyu ışınımı veya çok adımlı uygulamalar gerektiren reaksiyonlar için fırsat sağlar.5

Reaktif beslemesi için Syrris Asia ve Aladdin 2000 enjektör pompaları, ayrıca ThalesNano microHPLC pompası kullanıldı.

Uygulanan sistem Şema 2’ye göre kuruldu. Borular DMSO ile yıkandı. Besleme A, B ve C, enjektör pompalarıyla eklenirken, besleme D bir mikroHPLC pompası ile yüklendi. Beslemeler A, B ve D bir çap karıştırıcıyla bağlandı. Karıştırıcının çıkışı, ilk reaktöre (4 veya 16 mL ısıtılmış paslanmaz çelik tüp) yönlendirildi. Mevcut reaksiyon akışı başka bir çap karıştırıcıya bağlandı ve burada besleme C eklendi. Bu karıştırıcının iki çıkışı vardı: biri ara ürün için zaman zaman örnekleme yapmak için, diğeri ise PhotoCube™’ün döngüsüne (20 mL, 3 katmanlı, FEP) bağlandı.

İlk reaktörün paslanmaz çelik bobini dışında, sistemi oluşturmak için 1 mm iç çaplı FEP boruları kullanıldı.

Risk değerlendirmesi ve tehlikeler: Bu sistemleri her zaman iyi havalandırılmış bir laminar akış tipi baca altında kullanın, böylece çözücü buharlarının solunmasından kaçınılır. Asla yüksek basınçta veya sıcaklıkta açmayın; aşırı ısınmış veya basınca maruz kalan çözücüler tehlikeli olabilir.

Deney

N-BOC-4-(4-metilkinolin-2-il)piperidin Sentezi (Tablo 1, Girdi 2) (Sentez ile ilgili daha fazla detay verilmediği için burada sadece başlıkları çevirdim. Eğer daha fazla açıklama veya adım gerekiyorsa, lütfen belirtin.)

Reaktif çözeltilerinin hazırlanışı

Besleme A: DIC (1,3-diizopropilkarbodimid, 465 µL, 3.00 mmol, 5.0 eşdeğer) ve DMSO (5.0 mL), 30 mL’lik vida kapaklı şişeye eklenip karıştırıldı. Bu stok çözeltisi bir enjektöre yüklendi.

Besleme B: 1-[(tert-bütoksi)karbonyloxy]piperidin-4-karboksilik asit (688 mg, 3.00 mmol, 5.0 eşdeğer), NHPI (N-hidroksiftalimid, 489.6 mg, 3.00 mmol, 5.0 eşdeğer), DMAP (4-(dimetilamino)pyridin, 12.2 mg, 0.1 mmol, 0.167 eşdeğer) ve DMSO (5.0 mL), 30 mL’lik vida kapaklı şişeye eklenip karıştırıldı. Bu stok çözeltisi bir enjektöre yüklendi.

Besleme C: (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (3.4 mg, 3 µmol, 0.005 eşdeğer), lepidin (80 µL, 0.6 mmol, 1.0 eşdeğer), TFA (46 µL, 0.6 mmol, 1.0 eşdeğer) ve DMSO (1.0 mL), 4 mL’lik vida kapaklı şişeye eklenip karıştırıldı. Bu stok çözeltisi bir enjektöre yüklendi.

Reaksiyonun kurulumu ve gerçekleştirilmesi

Phoenix Flow Reactor™’ün paslanmaz çelik bobini (4 mL), 80 °C’ye ısıtıldı ve PhotoCube™ açıldı (mavi LED’ler, 4 panel, yüksek mod). Her bir beslemenin boruları, ilgili çözeltisiyle çap karıştırıcılara kadar dolduruldu. Ardından, akış hızları (Besleme A ve B için 0.067 mL/dakika, Besleme C için 0.033 mL/dakika) ve teslim edilecek hacimler (Besleme A ve B için 2.5 mL, Besleme C için 0.5 mL) pompalar üzerinde ayarlandı ve Besleme A ve B pompaları çalıştırıldı. MikroHPLC pompasının akış hızı 0.133 mL/dakika olarak ayarlandı. Enjeksiyon süresi sona erdiğinde, enjektör pompaları kapatıldı ve mikroHPLC pompası, DMSO teslim etmek için açıldı. İlk reaktördeki ikamet süresi 30 dakikaydı. NAP ara ürününün beslemesi çap karıştırıcıya ulaştığında, Besleme C için pompa çalıştırıldı.

Enjeksiyon süresi sona erdiğinde, enjektör pompası kapatıldı ve mikroHPLC pompası 0.166 mL/dakika olarak ayarlandı, böylece ikinci reaksiyon başlatıldı ve 2 saatlik ikamet süresi sağlandı. Çıktıdan toplanan reaksiyon karışımı, DCM ile seyreltildi ve %25 NH3 çözeltisi ile yıkandı. Sulu faz, DCM ile ekstrakte edildi, ardından birleşik organik faz su ve tuzlu su ile yıkandı. Çözeltinin suyu Na2SO4 üzerinde kurutuldu ve vakumda konsantre edildi.

Saflaştırma

Ham ürünün saflaştırılması, silika jel üzerinde flaş kromatografi kullanılarak gerçekleştirildi. Elüsyon için siklohekzan/etil asetat (10-15% etil asetat) karışımı kullanıldı. Ardından, ürün tekrar silika jel üzerinde saflaştırıldı, bu sefer elüsyon için siklohekzan/etil asetat (0-10% etil asetat) karışımı kullanıldı. Bu işlem, istenen ürünün (64 mg, %65) elde edilmesini sağladı.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.28 (br s, 2H), 3.02 (tt, J = 11.9, 3.8 Hz, 1H), 2.95 – 2.79 (br m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.97 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.91 – 1.74 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). 13

C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.46, 154.99, 147.77, 144.84, 129.64, 129.32, 127.27, 125.84, 123.77, 120.16, 79.57, 45.65, 44.39 (br), 31.75, 28.65, 19.01.

MS APCI (m/z): 327.4

Sonuçlar ve Tartışma

Optimizasyon sonrasında, NAP ara ürününün oluşumu için 30 dakika ikamet süresi seçildi, while Minisci reaksiyonu, seçilen substrata bağlı olarak 30 dakika veya 2 saatlik ikamet süresi ile gerçekleştirildi. Yüksek verimi sağlamak amacıyla, tüm fotokimyasal reaksiyonlar için 20 mL’lik bir reaktör bobini kullanıldı. Buna bağlı olarak, Phoenix Flow Reactor™ için uygun akış hızları ve bobin boyutu seçildi.

Her sistem bileşeninde ölüm hacimleri ve ikamet süresi dağılımı hakkında kesin bilgi sahibi olmak, reaktif beslemelerinin zamanlamasını doğru şekilde yapmaya ve böylece materyal kaybını önlemeye olanak tanır. Bu, özellikle küçük örnek miktarlarıyla çalışırken (yani, reaksiyon çözeltisi hacmi << reaktör hacmi) önemlidir. Bu parametreleri ölçmek ve ürün toplama işlemini başlatmak için UV spektroskopisi kullanıldı. Alternatif olarak, ölüm hacmi ölçümü için bir boya kullanılabilir. Ancak, Minisci reaksiyonu sırasında gaz oluşumunun ikamet süresini etkileyebileceğini unutmamak önemlidir.

Bu protokolü kullanarak, bir dizi bileşik başarılı bir şekilde sentezlendi ve kolon kromatografisi ile saflaştırıldıktan sonra iyi genel verimlerle elde edildi. Tablo 1, literatür verileri ile karşılaştırıldığında birkaç seçilmiş örneği içermektedir.4 Her durumda, PhotoCube™ kullanarak yapılan sürekli akış deneyleri, daha önce rapor edilen benzer verimlerle sonuçlanmış ancak reaksiyon sürelerinde belirgin bir azalma sağlanmıştır.

Tablo 1. Sürekli akışta (PhotoCube™ ile) elde edilen verimlerin literatür verileriyle karşılaştırılması.

Lepidin ve siklohekzan karboksilik asit arasında yapılan bir ölçek büyütme deneyi, 6 mmol ölçeğinde başarıyla gerçekleştirilmiş ve sürekli üretim sırasında 1.2-1.3 g/saat verim elde edilebileceğini göstermiştir. Bu akış işlemi (ısıtma ve yıkama süreleri dahil) 3 saat içinde tamamlanırken, iki aşamalı geleneksel işlem yaklaşık 27 saat sürecektir.

Sonuç olarak, umut verici sonuçlar gösteren bir NAP ara ürün oluşumu – Minisci reaksiyonu sırasını geliştirdik. Pratik olarak kullanışlı verimler ve uygun süreç süreleri elde edilmiştir.

Kaynak: ThalesNano