Zor Hidrojenasyonlar – Fonksiyonelleştirilmiş Piridinlerin Saturasyonu

Giriş

Aromatik halka sistemlerinin saturasyonu, hidrojenasyondaki en zor reaksiyonlardan biridir. Reaksiyonlar tipik olarak yüksek sıcaklık ve basınçta (80 bar, 80 °C’nin üzerinde) gerçekleştirilir. Tipik laboratuvar kesikli reaktörleri bu koşullara ulaşamaz ve bu nedenle ya reaksiyon çalışmaz ya da reaksiyonlar günler sürer. H-Cube® akış hidrojenasyon reaktörü 100 °C ve 100 bar’da güvenli bir şekilde reaksiyon gerçekleştirebilmektedir. H Cube®’un gelişmiş karıştırma verimliliği, yüksek sıcaklık ve basınç yetenekleriyle birleştiğinde zor reaksiyonların dakikalar içinde gerçekleştirilebileceği anlamına gelir.

Arka Plan

Piperidin türevleri genellikle doğal ürünlerin ve farmasötik açıdan önemli diğer bileşiklerin yapı taşları olarak karşımıza çıkmaktadır. Desoksipradrol (2-difenilmetilpiperidi), norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü (NDRI) olarak işlev görerek uzun süreli bir uyarıcı görevi gören piperidin içeren psikoaktif bir ilaçtır. Bu bileşiklerin sentezi sıklıkla halka kapanma reaksiyonlarını içerir, ancak başlangıç materyali bir piridin olduğunda metal katalizli hidrojenasyon yaygın olarak kabul edilen sentetik yoldur. Aromatik halkayı saturasyona uğratabilmek için yüksek sıcaklık, yüksek hidrojen basıncı ve uzun reaksiyon süreleri gereklidir. Graz Üniversitesi’nden Profesör Kappe’nin grubu, H-Cube®, farklı katalizörler (Pt, Pd, Rh içeren katı destekli) ve reaksiyon koşulları kullanarak farklı sübstitüe piridinlerin hidrojenasyonu üzerine sonuçlar yayınlamıştır [1.]. Reaksiyon parametrelerinin ve katalizörün yapısının stereoseçicilik üzerindeki etkisini araştırmak için mono- ve disübstitüe piridinler kullanılmıştır. Mikrodalga reaktörler kullanılarak karşılaştırma reaksiyonları da gerçekleştirilmiştir.

Optimizasyon Reaksiyonlarının Sonuçları

Yedi farklı başlangıç maddesi söz konusu olduğunda, 30-80 bar basınç, 60-80 °C sıcaklık ve 0,5 mL/dak akış hızının uygulanmasının tam dönüşümle sonuçlandığı bulunmuştur. Piridin-2-asetik ester hidrojenasyona tabi tutulduğunda (Şekil 1.), tam dönüşüm elde etmek için 80-90 bar basınç ve 80 °C sıcaklığın gerekli olduğu dikkat çekmektedir. Basıncın 50 bara düşürülmesi, yüksek sıcaklıkta (100 °C) bile dönüşümde önemli bir düşüşe neden olmuştur. Asimetrik piridin türevleri hem mikrodalgada (4 bar hidrojen basıncı, PtO2 katalizörü) hem de H-Cube® reaktöründe (30 bar, Pt/C katalizörü) kullanıldığında cis ve trans sübstitüe piperidinlerin 1:1 karışımının üretildiği, ancak basınç 80 bara çıkarıldığında (sadece H-Cube®’da mümkündür) diastereomerik oranın cis türevi lehine 1,7:1 olarak değiştiği bildirilmiştir.

Şekil 1. Piridin-2-asetik esterin hidrojenasyonu

Piridin Halkasının Kısmi Hidrojenasyonu

Daha önce de gösterildiği gibi, tam dearomatizasyon için sadece aktif bir katalizör değil, aynı zamanda yüksek basınç ve sıcaklık kullanımı da gereklidir. Etil nikotinat ile yapılan deneyler (Şekil 2.), çözücüyü değiştirerek ve sadece 30 bar uygulayarak %95 seçicilikle kısmen hidrojenlenmiş malzeme üretildiğini göstermiştir.

Şekil 2. Etil nikotinatın kısmi ve tam hidrojenasyonu

Dehalojenasyonla Birleştirilmiş Halka Saturasyonu

Halojen sübstitüe aromatik sistemlerin hidrojenasyon reaksiyonları sırasında kolayca dehalojenasyona uğrayabildiği ve seçici olarak hidrojenlenmiş ürün yerine bir ürün karışımına neden olduğu iyi bilinmektedir. Bununla birlikte, amaç halojen fonksiyonunu da ortadan kaldırmak olduğunda, hidrojenasyon uygulamak başka bir sentetik adımı ortadan kaldırarak başka bir avantaj sağlar. Bu avantaj Whelligan ve arkadaşları [2.] tarafından mitotik kinaz Nek2 inhibitörlerinin sentezinde kullanılmıştır. Piridin halkasını aktive etmek için kullanılan asetik asit, 70 °C’de ve ortam basıncında %10 Pt/C katalizörü ile birleştiğinde, çalışmadan sonra %56 verimle dehalojenlenmiş ürünün cis izomerini vermek için yeterliydi (Şekil 3.).

Şekil 3. Deklorinasyon ile birleştirilmiş halka saturasyonu

Piridin Hidrojenasyonun Ölçek Büyütmesi

Akış kimyasının en büyük avantajlarından biri, tehlikeli reaksiyonların hızlı ve güvenli bir şekilde ölçeklendirilmesidir. Birçok durumda, H-Cube Midi büyük ölçekli akış hidrojenasyon reaktörü gibi daha büyük ölçekli bir akış reaktörüne geçildiğinde optimizasyon sürecine bile gerek kalmamaktadır. Prof. Ley’in Cambridge Üniversitesi’ndeki grubu da çalışmalarının bir kısmını piridinlerin modifikasyonuna ayırmış ve sonuçlarını inline FTIR kullanarak izlemiştir. Örneklerinden birinde, metil nikotinatın hidrojenasyonu için H-Cube MidiTM reaktörü kullanılmıştır. Kappe grubuna benzer şekilde, onlar da istenen ürünü %90 verimle elde etmek için yüksek basınç ve sıcaklık (sırasıyla 80 bar ve 90 °C) ile birlikte asidik olmayan bir çözelti kullanmışlardır (Şekil 4.).

Şekil 4. Piridin hidrojenasyonunun ölçeklendirilmesi

Referans: ThalesNano